¿Qué es Niemann Pick tipo C?

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) es una enfermedad genética en la que existe un defecto en el transporte celular de algunos lípidos. El problema principal es la acumulación de colesterol en los lisosomas de las células junto con otras moléculas como los glucoesfingolípidos que son los responsables de la afectación cerebral. Estos acúmulos ponen en marcha mecanismos inflamatorios y de muerte celular.

Es una enfermedad hereditaria debida a mutaciones (cambios en la estructura del gen) en dos genes NPC1 (la mayoría de casos) y NPC2. El tipo de herencia es autosómica recesiva lo que significa que el paciente debe tener dos genes con mutaciones heredados cada uno de uno de sus progenitores y, por lo tanto, los padres deben ser portadores. La incidencia aproximada de la enfermedad es de 1/150.000 recién nacidos vivos en Europa.

Desde un punto de vista clínico, la enfermedad afecta al sistema nervioso central, produciendo un deterioro neurológico y a otros órganos como el hígado y el bazo. Existen diferentes formas clásicas de presentación clínica y dependen de la edad de presentación de los síntomas: forma infantil precoz (<2 años), forma infantil tardía (2–6 años), forma juvenil (6–16 años) y forma adulta (>16 años). La forma precoz se inicia en el primer año de vida con aumento transitorio de los niveles de bilirrubina tras el nacimiento (colestasis neonatal transitoria), aumento progresivo del tamaño del bazo y/o hígado durante el primer año (esplenomegalia y/o hepatomegalia) y posteriormente el desarrollo de síntomas neurológicos con la pérdida de las adquisiciones del desarrollo. En otras etapas de la vida la manifestación inicial es neurológica con alteraciones en la motilidad ocular (parálisis de la mirada vertical), trastornos motrices y del equilibrio (ataxia), problemas para tragar (disfagia), crisis epilépticas, síntomas psiquiátricos y crisis de pérdida de tono (cataplejía).  En todos los casos hay una regresión neurológica con pérdida de las diferentes funciones.

El diagnóstico se hace con la determinación de biomarcadores (quitotriosidasa y oxisteroles) y el estudio de biopsia de piel con tinción de filipina. La confirmación es  siempre el estudio genético.

Tratamiento actual

En la enfermedad de NPC no existe, por el momento, un tratamiento curativo que restaure la función de NPC1 o NPC2 por lo que es importante el manejo de los diferentes síntomas que van apareciendo por parte de los especialistas necesarios: antiepilépticos, tratamiento de la cataplejia, tratamiento de la ataxia (Tanganil).

En estos momentos el único tratamiento específico aprobado es una terapia de reducción de sustrato (Miglustat). Miglustat bloquea la síntesis de glucoesfingolípidos, uno de los compuestos que se acumulan en las células de los pacientes con NPC. Diferentes estudios han demostrado resultados positivos, especialmente en formas tardías de la enfermedad.

En los últimos años, y en espera de los avances en la terapia génica, las investigaciones están orientadas a buscar otras vías para mejorar la supervivencia de las células neuronales de los pacientes con NPC.  Entre ellos están: arimoclomol, ciclodextrina y vorinostat.

Arimoclomol actúa a través de la activación de un factor heat shock (HSF-1) mejorando la protección y supervivencia de las células.  Se ha visto que disminuye al acumulo de otras moléculas como los glucosaminglucanos, disminuye la inflamación y aumenta la supervivencia celular.  Atraviesa bien la barrera hematoencefálica cuando se da por vía oral.

Ciclodextrina es un compuesto capaz de unirse al colesterol y de esta manera exportarlo de la célula. Es una molécula que no atraviesa la barrera hematoencefálica por lo que su administración debe ser intratecal. Fue designada como medicamento huérfano en 2010 por la FDA y en 2013 por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en el tratamiento de NPC. Hasta ahora sólo hay experiencias puntuales con pacientes de diferentes tipos de NPC y en diferentes vías y dosis de administración de ciclodextrina con resultados dispares.

Vorinostat es un inhibidor de la histona deacetilasa y puede reducir el acúmulo de colesterol en fibroblastos de pacientes con NPC.

En estos momentos hay 3 ensayos clínicos en marcha para pacientes con Niemman Pick C: Vorinostat para pacientes adultos (en EUA), ciclodextrina y arimoclomol para pacientes pediátricos y adolescentes. Estos dos últimos se están llevando a cabo en diversos centros en Europa entre los que se encuentra el Hospital Universitario Vall d’Hebron (Dra. Mireia del Toro).

Dra. Mireia del Toro

Servicio de Neurología Pediátrica

Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona

mdeltoro@vhebron.net

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